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颠覆认知!EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这

2019-07-12 02:22作者:侠客

​最近几年,PD-1/PD-L1抗体药物已经为众多癌症患者带来了新的希望。不过,对EGFR突变的肺癌患者来说,多少有点悲伤,免疫治疗好像跟自己没啥关系:


  • 多个回顾性研究提示:EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,接受PD-1抗体治疗,有效率偏低;
  • 绝大多数的非小细胞肺癌免疫治疗三期临床试验,EGFR突变的病友都被排除在外;
  • 国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症,几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用,甚至是不推荐使用;
  • 此外,还有几份小规模回顾性研究提示:EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者,接受PD-1抗体单药治疗,可能导致疾病爆发进展。

……


这一长串的事实,让“EGFR突变的肺癌患者不适合接受PD-1抗体治疗”这一观念,根深蒂固。不过,EGFR突变的肺癌,真的完全不能接受PD-1抗体治疗么?


医学上,没有绝对的真理,有的只是分情况讨论,有的只是因人因时因地制宜,有的只是与时俱进。今天,咚咚就给大家介绍几篇关于这个话题,最新的研究成果。


1. EGFR不同突变,PD-1疗效大不相同

EGFR基因(任何一个基因,也是同样道理)有很多位点,每个位点都有可能发生突变;突变有很多不同的形式,比如点突变、缺失突变、插入突变、重复突变等,更何况EGFR是一个有31个外显子的复杂基因。


在靶向药时代,根据对不同靶向药的敏感性,把EGFR突变分成两大类:第一类,对第一代EGFR靶向药(易瑞沙、特罗凯、凯美钠等)敏感的突变,称为敏感突变,主要包括L858R和19号外显子缺失突变;第二类,对第一代EGFR靶向药无效的突变,称为耐药突变,最常见的是T790M突变。


EGFR不同的突变类型,对靶向药的敏感性截然不同;那么,这些突变,对PD-1抗体的疗效也会不一样吗?


近期,一项重磅研究就初步证实了这种想法。纽约斯隆凯特琳癌症中心、哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心、耶鲁大学癌症中心、UCLA癌症医院等美国最顶尖的几所癌症医院的专家,将各自医院接受过PD-1抗体治疗的晚期肺癌患者的病例数据,汇总在一起做了一个回顾性分析。其中包括:46例EGFR L858R突变、80例19外显子缺失突变和212例野生型的病友。分析结果表明:


从有效率来看,19外显子突变病友,有效率最低:EGFR野生型的病友,接受PD-1抗体治疗的有效率为22%,L858R突变的有效率为16%(与野生型患者无统计学差异),19号外显子缺失突变的有效率为7%(与野生型患者相比,明显降低);


从无进展生存期来看,突变患者均明显缩短:跟野生型病友相比,EGFR L858R突变和19号外显子缺失突变的病友,无进展生存期均明显缩短;


从总生存期来看,19外显子突变最短:跟野生型病友相比,EGFR L858R突变患者的中位生存期无统计学差异,但是19外外显子突变病友的生存期明显缩短,死亡风险增加31%。


所以,这个数据提示:EGFR L858R突变和19外显子突变的病友,对PD-1抗体的敏感性不同,前者更敏感。因此,不能“一棍子打死”所有EGFR突变的病友,一部分病友相对而言,或许可以接受PD-1抗体治疗的。注意:参与临床分析的人数较少,数据仅供参考,不要用于临床决策。


2. 筛选人群,一白遮百丑

多个临床试验已经证实,在晚期肺腺癌病友中,PD-L1表达高低与PD-1抗体的疗效密切相关。上文提到,EGFR突变的病友,并非“铁板一块”,部分病友对PD-1抗体可能是敏感的。


那么,如何知道自己到底是否适合呢?一个简单的思路,就是检测PD-L1表达或者TMB高低。2018年发表在《柳叶刀.肿瘤学》上的ATLANTIC研究,就初步证实了这样一种朴素的想法。直接看图说话:


三组患者接受PD-L1单抗I药治疗,均为至少2种其他方案治疗失败的难治性晚期非小细胞肺癌患者。我们重点关注第一组和第二组,第一组是EGFR或ALK阳性的病友,第二组是EGFR和ALK野生型病友;每个组再根据PD-L1表达是否超过25%分成低表达组和高表达组。这样,就可以把所有病人分成4个亚组:


  1. EGFR或者ALK阳性、PD-L1低表达:I药治疗有效率3.6%,中位总生存时间为9.9个月,1年生存率为40.0%。
  2. EGFR或者ALK阳性、PD-L1高表达:I药治疗有效率12.2%,中位总生存时间为13.3个月,1年生存率为54.8%。
  3. EGFR/ALK野生、PD-L1低表达:I药治疗有效率7.5%,中位总生存时间为9.3个月,1年生存率为34.5%。
  4. EGFR/ALK野生、PD-L1高表达:I药治疗有效率16.4%,中位总生存时间为10.9个月,1年生存率为47.7%。

这四个小组,EGFR或ALK阳性且PD-L1低表达患者,自然是对PD-L1抗体治疗最不敏感的小组,有效率只有可怜的3.6%,意料之中。但是,EGFR/ALK阳性且PD-L1高表达的小组,有效率、生存期和生存率,基本和野生型患者平分秋色了,这部分人群由于有PD-L1高表达这个有利因素的加持,看样子或许是可以接受PD-1抗体治疗的。


所以,EGFR突变的病友,或许可以考虑检测PD-L1表达情况,来给PD-1/PD-L1抗体治疗作参考。


3. 联合治疗,逆转不利因素

本文开头提到,“国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症,几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用,甚至是不推荐使用”;但是,也有一个例外。欧盟根据三期临床试验Impower150的数据,批准了EGFR/ALK阳性的病友,在靶向治疗均失败,打算接受全身化疗的情况下,推荐优选“PD-L1抗体T药+贝伐+化疗”,而不是传统的“贝伐+化疗”。


在这项国际多中心临床试验中,一共有34例EGFR突变阳性的病人接受了T药+贝伐+化疗治疗,45例EGFR突变阳性的病人接受了T药+化疗治疗,45例EGFR突变阳性的病人接受了贝伐+化疗治疗。在EGFR敏感突变的人群中,T药+贝伐+化疗,相比于贝伐+化疗,疗效明显更好,表现为:有效率更高(71% vs 42%)、中位总生存时间更长(尚未达到 vs 17.5个月)、疗效维持时间更长(11.1个月 vs 4.7个月)。


综上所述,EGFR突变的病友,并非一定不能接受PD-1抗体治疗。结合目前的数据得出的建议是,这类病友优先接受靶向药治疗,靶向治疗均告失败的病友,可以考虑PD-1抗体联合治疗;对于靶向治疗均告失败,又不耐受化疗的病友,可检测PD-L1表达及TMB高低,对于PD-L1高表达或者TMB较高的病友,可酌情安排PD-1抗体单药治疗。





参考文献


1. EGFR mutation subtypes and response to immunecheckpoint blockade treatment in non-small cell lung cancer.Ann Oncol.2019 May 14. pii: mdz141.


2. Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacyin EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M statusafter disease progression during EGFR-TKI treatment.Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1532-1539.


3. Retrospective efficacy analysis of immunecheckpoint inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer.Cancer Med.2019 Apr;8(4):1521-1529


4. Durvalumab as third-line or later treatment foradvanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm,phase 2 study.Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):521-536.


5. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy innon-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients withEGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3trial.LancetRespir Med. 2019 May;7(5):387-401


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